Khám phá các phân tử thuốc từ cơ sở dữ liệu Drugbank như là hợp chất ức chế Kinesin Eg5 ở người bằng docking phân tử
Abstract
Kinesin Eg5 plays an essential role in the early stages of mitosis, and it is an interesting drug target for the design of potent inhibitors. In this work, combination of 2D-QSAR studies and molecular docking, was performed on a series of some drugs from Drugbank databases as Eg5 inhibitors. Six drugs including Mimosine, Flubendazole, Perampanel, Asenapine, Cloxacillin, and Zaleplon were predicted as potential candidates for Eg5 inhibitory orientation with binding energies lower than -19 kJ/mol. The docking results showed four hydrogen bond interactions with Eg5 residues including Glu116, Gly117, Glu118 and Arg22. In consequence, this study provided valuable information for the design and prediction of new potent Eg5 inhibitors in the future.
Tóm tắt
Kinesin Eg5 đóng một vai trò quan trọng trong giai đoạn đầu của quá trình nguyên phân và là một mục tiêu thú vị để thiết kế các loại chất ức chế. Trong nghiên cứu này, sự kết hợp giữa mô hình nghiên cứu 2D-QSAR và docking phân tử đã được thực hiện trên các loại thuốc từ cơ sở dữ liệu của Drugbank như là các chất ức chế Eg5. Sáu loại thuốc bao gồm Mimosine, Flubendazole, Perampanel, Asenapine, Cloxacillin và Zaleplon được dự đoán là rất tiềm năng cho định hướng ức chế Eg5 với năng lượng liên kết thấp hơn -19 kJ/mol. Kết quả docking cho thấy bốn tương tác hydro với các amino acid Glu116, Gly117, Glu118 và Arg22 tại khoang gắn kết của Eg5. Do đó, kết quả của nghiên cứu này là những thông tin có giá trị cho việc thiết kế và dự đoán các chất ức chế Eg5 tiềm năng mới trong tương lai.
Article Details
Tài liệu tham khảo
Blangy, A., Lane, H. A., d’Hérin, P., Harper, M., Kress, M., & Niggt, E. A. (1995). Phosphorylation by p34cdc2 regulates spindle association of human Eg5, a kinesin-related motor essential for bipolar spindle formation in vivo. Cell, 83(7), 1159–1169. https://doi.org/10.1016/0092-8674(95)90142-6
Castillo, A., Morse, H. C., III, Godfrey, V. L., Naeem, R., & Justice, M. J. (2007). Overexpression of Eg5 Causes Genomic Instability and Tumor Formation in Mice. Cancer Research, 67(21), 10138–10147. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-07-0326
Chen, G.-Y., Kang, Y. J., Gayek, A. S., Youyen, W., Tüzel, E., Ohi, R., & Hancock, W. O. (2017). Eg5 Inhibitors Have Contrasting Effects on Microtubule Stability and Metaphase Spindle Integrity. ACS Chemical Biology, 12(4), 1038–1046. https://doi.org/10.1021/acschembio.6b01040
DeBonis, S., Skoufias, D. A., Indorato, R.-L., Liger, F., Marquet, B., Laggner, C., Joseph, B., & Kozielski, F. (2008). Structure–Activity Relationship of S-Trityl-l-Cysteine Analogues as Inhibitors of the Human Mitotic Kinesin Eg5. Journal of Medicinal Chemistry, 51(5), 1115–1125. https://doi.org/10.1021/jm070606z
Falnikar, A., Tole, S., & Baas, P. W. (2011). Kinesin-5, a mitotic microtubule-associated motor protein, modulates neuronal migration. Molecular Biology of the Cell, 22(9), 1561–1574. https://doi.org/10.1091/mbc.e10-11-0905
Hansen, G. M., & Justice, M. J. (1999). Activation of Hex and mEg5 by retroviral insertion may contribute to mouse B-cell leukemia. Oncogene, 18(47), 6531–6539. https://doi.org/10.1038/sj.onc.1203023
Jiang, C., Chen, Y., Wang, X., & You, Q. (2007). Docking studies on kinesin spindle protein inhibitors: An important cooperative ‘minor binding pocket’ which increases the binding affinity significantly. Journal of Molecular Modeling, 13(9), 987–992. https://doi.org/10.1007/s00894-007-0219-2
Jin, Q., Huang, F., Wang, X., Zhu, H., Xian, Y., Li, J., Zhang, S., & Ni, Q. (2017). High Eg5 expression predicts poor prognosis in breast cancer. Oncotarget, 8(37), 62208–62216. https://doi.org/10.18632/oncotarget.19215
Kaan, H. Y. K., Ulaganathan, V., Hackney, D. D., & Kozielski, F. (2009). An allosteric transition trapped in an intermediate state of a new kinesin–inhibitor complex. Biochemical Journal, 425(1), 55–61. https://doi.org/10.1042/BJ20091207
Liu, M., Wang, X., Yang, Y., Li, D., Ren, H., Zhu, Q., Chen, Q., Han, S., Hao, J., & Zhou, J. (2010). Ectopic expression of the microtubule-dependent motor protein Eg5 promotes pancreatic tumourigenesis. The Journal of Pathology, 221(2), 221–228. https://doi.org/10.1002/path.2706
Luo, X., Shu, M., Wang, Y., Liu, J., Yang, W., & Lin, Z. (2012). 3D-QSAR Studies of Dihydropyrazole and Dihydropyrrole Derivatives as Inhibitors of Human Mitotic Kinesin Eg5 Based on Molecular Docking. Molecules, 17(2), 2015–2029. https://doi.org/10.3390/molecules17022015
Mayer, T. U., Kapoor, T. M., Haggarty, S. J., King, R. W., Schreiber, S. L., & Mitchison, T. J. (1999). Small Molecule Inhibitor of Mitotic Spindle Bipolarity Identified in a Phenotype-Based Screen. Science, 286(5441), 971–974. https://doi.org/10.1126/science.286.5441.971
Roecker, A. J., Coleman, P. J., Mercer, S. P., Schreier, J. D., Buser, C. A., Walsh, E. S., Hamilton, K., Lobell, R. B., Tao, W., Diehl, R. E., South, V. J., Davide, J. P., Kohl, N. E., Yan, Y., Kuo, L. C., Li, C., Fernandez-Metzler, C., Mahan, E. A., Prueksaritanont, T., & Hartman, G. D. (2007). Kinesin spindle protein (KSP) inhibitors. Part 8: Design and synthesis of 1,4-diaryl-4,5-dihydropyrazoles as potent inhibitors of the mitotic kinesin KSP. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 17(20), 5677–5682. https://doi.org/10.1016/j.bmcl.2007.07.074
Venere, M., Horbinski, C., Crish, J. F., Jin, X., Vasanji, A., Major, J., Burrows, A. C., Chang, C., Prokop, J., Wu, Q., Sims, P. A., Canoll, P., Summers, M. K., Rosenfeld, S. S., & Rich, J. N. (2015). The mitotic kinesin KIF11 is a driver of invasion, proliferation, and self-renewal in glioblastoma. Science Translational Medicine, 7(304), 304ra143-304ra143. https://doi.org/10.1126/scitranslmed.aac6762