Nguyễn Cường Quốc , Nguyễn Thị Huỳnh Trang , Huỳnh Thanh Ngân , Đặng Thị Thu Thảo , Nguyễn Trọng Tuân , Bùi Thị Bửu Huê Trần Quang Đệ *

* Tác giả liên hệ (


Cancer treatment drugs are currently in the interest of researchers and the enzyme histone deacetylase (HDAC) is considered a most important molecular target. In 2014, belinostat (Beleodaq) was approved by the FDA as a potent inhibitor of HDAC. Belinostat has been proved to be a cure/treatment for solid tumours and haematological malignancies in clinical trials. Based on the strong activity of belinostat, two belinostat analogues were successfully synthesizedthrough a Wittig reaction with the aim of creating new derivatives that have the potential to selectively inhibit HDAC to contribute to cancer treatment. By keeping the carbon bridge part and the hydroxamic function group intact, the phenyl frame of belinostat is replaced with amine derivatives bearing different R substituents. The derivatives were considered for HDAC8 inhibition based on the in silico method.

Keywords: Belinostat, histone deacetylase, in silico, cancer, Wittig reaction

Tóm tắt

Thuốc điều trị ung thư hiện nay đang được sự quan tâm của các nhà nghiên cứu khoa học và enzyme histone deacetylase (HDAC) được đánh giá là một đích phân tử quan trọng nhất. Năm 2014, belinostat (Beleodaq) được FDA phê duyệt là một chất ức chế mạnh HDAC. Belinostat đã được chứng minh là một phương pháp điều trị các khối u rắn và khối u ác tính huyết học trong các thử nghiệm lâm sàng. Dựa trên hoạt tính mạnh của belinostat, hai dẫn xuất tương tự Belinostat đã được tổng hợp thành công thông qua phản ứng Wittig với mục đích tạo ra các dẫn xuất mới có tiềm năng ức chế chọn lọc HDAC góp phần điều trị ung thư. Bằng cách giữ nguyên phần cầu nối carbon và nhóm chức hydroxamic, thay khung phenyl của belinostat bằng các dẫn xuất amine mang các nhóm thế R khác nhau. Các dẫn xuất được khảo sát khả năng ức chế HDAC8 dựa trên phương pháp in silico.

Từ khóa: Belinostat, histone deacetylase, in silico, ung thư, phản ứng Wittig

Article Details

Tài liệu tham khảo

Chakrabarti, A., Oehme, I., Witt, O., Oliveira, G., Sippl, W., Romier, C., & Jung, M. (2015). HDAC8: a multifaceted target for therapeutic interventions. Trends in Pharmacological Sciences36(7), 481-492.

Chuang, D. M., Leng, Y., Marinova, Z., Kim, H. J., & Chiu, C. T. (2009). Multiple roles of HDAC inhibition in neurodegenerative conditions. Trends in Neurosciences32(11), 591-601.

Dizon, D. S., Blessing, J. A., Penson, R. T., Drake, R. D., Walker, J. L., Johnston, C. M., & Fader, A. N. (2012). A phase II evaluation of belinostat and carboplatin in the treatment of recurrent or persistent platinum-resistant ovarian, fallopian tube, or primary peritoneal carcinoma: a Gynecologic Oncology Group study. Gynecologic Oncology125(2), 367-371.

Dokmanovic, M., & Marks, P. A. (2005). Prospects: histone deacetylase inhibitors. Journal of Cellular Biochemistry96(2), 293-304.

Giaccone, G., Rajan, A., Berman, A., Kelly, R. J., Szabo, E., Lopez-Chavez, A., & Loehrer Sr, P. J. (2011). Phase II study of belinostat in patients with recurrent or refractory advanced thymic epithelial tumors. Journal of Clinical Oncology, 29(15), 2052.

Haverkamp, W., Breithardt, G., Cammm, A. J., Janse, M. J., Rosen, M. R., Antzelevitch, C., & Shah, R. (2000). The potential for QT prorogation and proarrhythmia by non-antiarrhythmic drugs: clinical and regulatory implications. Eur Heart J. 21(15), 1216–1231.

Lipinski, C. A., Lombardo, F., Dominy, B. W., & Feeney, P. J., 1997. Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings. Advanced Drug DeliveryRreviews. 23(1-3): 3-25.

Oehme, I., Deubzer, H. E., Wegener, D., Pickert, D., Linke, J. P., Hero, B., & Witt, O. (2009). Histone deacetylase 8 in neuroblastoma tumorigenesis. Clinical Cancer Research15(1), 91-99.

Park, S. Y., Jun, J., Jeong, K. J., Heo, H. J., Sohn, J. S., Lee, H. Y., & Kang, J. (2011). Histone deacetylases 1, 6 and 8 are critical for invasion in breast cancer. Oncology Reports, 25(6), 1677-1681.

Ramalingam, S. S., Belani, C. P., Ruel, C., Frankel, P., Gitlitz, B., Koczywas, M., & Gandara, D. (2009). Phase II study of belinostat (PXD101), a histone deacetylase inhibitor, for second line therapy of advanced malignant pleural mesothelioma. Journal of Thoracic Oncology, 4(1), 97-101.

Rodrigues, D. A., Ferreira-Silva, G. A., Ferreira, A. C., Fernandes, R. A., Kwee, J. K., Sant’Anna, C. M., & Fraga, C. A. (2016). Design, synthesis, and pharmacological evaluation of novel N-acylhydrazone derivatives as potent histone deacetylase 6/8 dual inhibitors. Journal of Medicinal Chemistry59(2), 655-670.

Ropero, S., & Esteller, M. (2007). The role of histone deacetylases (HDACs) in human cancer. Molecular Oncology1(1), 19-25.

Sanguinetti, M. C., & Tristani-Firouzi, M. (2006). hERG potassium channels and cardiac arrhythmia. Nature440(7083), 463-469.

Sawas, A., Radeski, D., & O’Connor, O. A. (2015). Belinostat in patients with refractory or relapsed peripheral T-cell lymphoma: a perspective review. Therapeutic Advances in Hematology, 6(4), 202-208.

Veber, D. F., Johnson, S. R., Cheng, H. Y., Smith, B. R., Ward, K. W., & Kopple, K. D. (2002). Molecular properties that influence the oral bioavailability of drug candidates. Journal of Medicinal Chemistry45(12), 2615-2623.

Verdin, E. (Ed). (2007). Histone deacetylases: transcriptional regulation and other cellular functions. Springer Science & Business Media.

Wang, S., Li, Y., Wang, J., Chen, L., Zhang, L., Yu, H., & Hou, T. (2012). ADMET evaluation in drug discovery. 12. Development of binary classification models for prediction of hERG potassium channel blockage. Molecular Pharmaceutics9(4), 996-1010.

Yazdanian, M., Glynn, S. L., Wright, J. L., & Hawi, A. (1998). Correlating partitioning and Caco-2 cell permeability of structurally diverse small molecular weight compounds. Pharmaceutical Research15(9), 1490.

Yeo, W., Chung, H. C., Chan, S. L., Wang, L. Z., Lim, R., Picus, J., & Goh, B. C. (2012). Epigenetic therapy using belinostat for patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a multicenter phase I/II study with biomarker and pharmacokinetic analysis of tumors from patients in the Mayo Phase II Consortium and the Cancer Therapeutics Research Group. Journal of Clinical Oncology30(27), 3361.