Thiết kế, tổng hợp và đánh giá khả năng ức chế enzyme histone deacetylase (HDAC) in silico của một số dẫn xuất tương tự belinostat

Abstract

Belinostat is a histone deacetylase inhibitor for the treatment of hematological malignancies and solid tumor. In this study, belinostat analogues were successfully synthesized through a simple and effective process suited to laboratory scale in Vietnam including 6 steps: i) Preparation of m-nitrobenzaldehyde using KNO₃/H₂SO₄; ii) Use of Wittig reaction with ylide compound as the nucleophile; iii) Reduction of –NO₂ group. iv) Preparation of sulfonyl; v) Substitution reaction with amines as the nucleophile; and vi) Synthesis of hydroxamate by NH₂OH. Belinostat derivatives were obtained in good yields. The structures of the products were confirmed by ¹H-NMR and MS spectra. The evaluation of HDAC inhibitory capacity of the synthesized compounds in silico was also carried out to investigate the biological activity.

Tóm tắt

Belinostat là thuốc có khả năng ức chế enzyme HDAC khá tốt, được sử dụng điều trị các khối u ác tính về huyết học và khối u rắn. Trong nghiên cứu này, các dẫn xuất tương tự belinostat đã được tổng hợp thành công qua quy trình đơn giản và hiệu quả, phù hợp với quy mô phòng thí nghiệm tại Việt Nam. Quy trình trải qua 6 bước: i) Tạo m-nitrobenzaldehyde sử dụng tác nhân KNO₃/H₂SO₄; ii) Phản ứng Wittig sử dụng chất thân hạch ylide; iii) Khử nhóm –NO₂ thành –NH₂; iv) Phản ứng tạo sulfonyl; v) Phản ứng thế thân hạch với các amine; và vi) Phản ứng tạo thành hydroxamate với tác nhân NH₂OH. Kết quả các dẫn xuất đã được tổng hợp thành công với hiệu suất toàn phần tương đối cao, cấu trúc được xác định dựa trên các phương pháp phổ nghiệm bao gồm ¹H-NMR và MS và đánh giá khả năng ức chế HDAC bằng phương pháp in silico.